Вотриент 400мг таб.п/об.пл. №60 Glaxosmithkline в Шаране
Инструкция по применению
Перед применением Вотриент 400мг таб.п/об.пл. №60 рекомендуется изучить инструкцию.
Проконсультируйтесь у специалиста перед использованием.
Описание
капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки имеется гравировка "GS UHL".
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания к применению
Способ применения и дозы
Побочные действия
Безопасность пазопаниба при лечении распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенным и/или метастатическим ПКР были рандомизированы на 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг 1 раз/сут (n=290) и плацебо (n=145).
Безопасность пазопаниба при лечении саркомы мягких тканей (СМТ) оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенной СМТ (n=369), получавшие ранее терапию антрациклинами либо не подлежащие терапии антрациклинами, были рандомизированы в 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг 1 раз/сут (n=246) и плацебо (n=123).
Нежелательные реакции перечислены в таблице 1 в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом:очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и данных пострегистрационного наблюдения, в т.ч. спонтанных сообщений о клинических случаях; отчетах о серьезных нежелательных реакциях в ходе текущих исследований; исследований клинической фармакологии и эксплоративных исследований, оценивающих применение препарата по незарегистрированным на настоящий момент показаниям.
Таблица 1.
Побочные реакции | Распространенный почечно-клеточный рак | Саркома мягких тканей |
Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
Инфекции (с или без нейтропении) | нечасто | нечасто |
Инфекции десен | • | часто |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | ||
Боли в новообразованиях | • | очень часто |
Со стороны системы кроветворения | ||
Нейтропения | часто | очень часто |
Тромбоцитопения | часто | очень часто |
Лейкопения | часто | очень часто |
Со стороны эндокринной системы | ||
Гипотиреоз* | часто | часто |
Повышение активности тиреотропных гормонов в крови | часто | • |
Снижение концентрации глюкозы в крови | нечасто | • |
Со стороны нервной системы | ||
Головокружение | часто | очень часто |
Бессонница | • | часто |
Геморрагический инсульт | нечасто | • |
Гипестезия | нечасто | • |
Периферическая сенсорная нейропатия | нечасто | часто |
Парестезия | часто | нечасто |
Заторможенность | часто | • |
Слабость | часто | нечасто |
Сонливость | часто | • |
Дисгевзия (расстройство вкуса) | часто | очень часто |
Головная боль | очень часто | очень часто |
Нарушение мозгового кровообращения | нечасто | • |
Ишемический инсульт* | нечасто | нечасто |
Транзиторная ишемическая атака (преходящее нарушение мозгового кровообращения)* | часто | • |
Синдром обратимой задней энцефалопатии | редко | редко |
Со стороны сердца | ||
Нарушения сердечной деятельности (такие как снижение фракции выброса левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность)* | нечасто | часто |
Брадикардия (протекает бессимптомно)** | очень часто | очень часто |
Инфаркт миокарда* | нечасто | часто |
Ишемия миокарда | часто | • |
Удлинение интервала QT* | часто | часто |
Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)* | нечасто | • |
Дисфункция сердца | нечасто | часто |
Со стороны сосудов | ||
Кровоизлияние в головной мозг* | нечасто | нечасто |
Носовое кровотечение | часто | часто |
Желудочно-кишечное кровотечение* | нечасто | нечасто |
Пищеводное кровотечение | нечасто | нечасто |
Гематурия | часто | нечасто |
Артериальная гипертензия* | очень часто | очень часто |
Легочное кровотечение* | нечасто | часто |
Венозные тромбоэмболические осложнения* | нечасто | часто |
Забрюшинное кровотечение | нечасто | нечасто |
Ректальное кровотечение | нечасто | нечасто |
Тромботическая микроангиопатия (в т.ч. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром) | редко | редко |
Кровотечение из полости рта | нечасто | часто |
Геморроидальное кровотечение | нечасто | • |
Анальное кровотечение | • | часто |
Приливы | часто | часто |
Гипертонический криз | нечасто | • |
Со стороны дыхательной системы | ||
Кашель | • | очень часто |
Дисфония | часто | часто |
Диспноэ (одышка) | • | очень часто |
Пневмоторакс | • | часто |
Ринорея | • | нечасто |
Боли в ротоглотке | • | нечасто |
Икота | • | часто |
Кровохарканье | нечасто | нечасто |
Легочная эмболия | нечасто | • |
Бронхиальное кровотечение | • | нечасто |
Нарушения со стороны обмена веществ | ||
Анорексия | очень часто | очень часто |
Снижение массы тела | часто | очень часто |
Снижение аппетита | очень часто | очень часто |
Обезвоживание | • | часто |
Со стороны пищеварительной системы | ||
Метеоризм | часто | часто |
Язвенный стоматит | нечасто | • |
Частое опорожнение кишечника | нечасто | • |
Кровавая рвота | нечасто | • |
Гематохезис | нечасто | • |
Перфорация подвздошной кишки | нечасто | нечасто |
Мелена | нечасто | нечасто |
Панкреатит | нечасто | нечасто |
Перитонит | нечасто | нечасто |
Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта | нечасто | нечасто |
Желудочно-кишечное кровотечение | нечасто | нечасто |
Боль в животе | очень часто | очень часто |
Анорексия | очень часто | очень часто |
Диарея | очень часто | очень часто |
Диспепсия | часто | часто |
Перфорация желудка или кишечника* | нечасто | • |
Образование желудочных и/или кишечных свищей* | нечасто | нечасто |
Наружный брюшной свищ | нечасто | нечасто |
Повышение активности липазы*** | часто | • |
Тошнота | очень часто | очень часто |
Стоматит | часто | очень часто |
Рвота | очень часто | очень часто |
Сухость слизистой оболочки полости рта | • | часто |
Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
Гепатотоксичность | нечасто | • |
Желтуха | нечасто | • |
Печеночная недостаточность | нечасто | • |
Гепатит | нечасто | • |
Повышение активности АЛТ | очень часто | часто |
Повышение активности АСТ | очень часто | часто |
Нарушение функции печени | часто | нечасто |
Гипербилирубинемия | часто | нечасто |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
Воспаление кожи | • | часто |
Алопеция | часто | очень часто |
Эксфолиация кожи | нечасто | • |
Генерализованный зуд | нечасто | • |
Сухость кожи | часто | часто |
Эксфолиативная сыпь | • | очень часто |
Депигментация волос | очень часто | очень часто |
Обесцвечивание ресниц | нечасто | • |
Поражение ногтей | • | часто |
Пальмарно-плантарная эритродизэстезия (ладонно-подошвенный синдром) | часто | очень часто |
Подошвенная эритема | нечасто | • |
Язвы кожи | • | нечасто |
Фоточувствительность | нечасто | нечасто |
Гипергидроз | часто | часто |
Сыпь | часто | нечасто |
Везикулярная сыпь | нечасто | • |
Папулезная сыпь | нечасто | нечасто |
Эритематозная сыпь | нечасто | • |
Генерализованная сыпь | нечасто | • |
Макулярная сыпь | нечасто | • |
Зудящая сыпь | нечасто | • |
Зуд | часто | нечасто |
Эритема | часто | часто |
Гиперемия | нечасто | часто |
Депигментация кожи | часто | очень часто |
Гипопигментация кожи | часто | очень часто |
Со стороны мочевыделительной системы | ||
Протеинурия* | часто | нечасто |
Со стороны костно-мышечной системы | ||
Скелетно-мышечная боль | • | очень часто |
Мышечный спазм | часто | часто |
Артралгия | очень часто | очень часто |
Миалгия | часто | очень часто |
Со стороны половых органов и молочной железы | ||
Меноррагия | нечасто | нечасто |
Метроррагия | нечасто | • |
Влагалищное кровотечение | нечасто | нечасто |
Лабораторные и инструментальные данные | ||
Изменение концентрации холестерина крови | • | часто |
Повышение концентрации креатинина в крови | часто | • |
Повышение концентрации мочевины в крови | нечасто | • |
Гиперальбуминемия | • | очень часто |
Гипофосфатемия | нечасто | • |
Гипомагниемия | нечасто | нечасто |
Повышение активности ГГТ | часто | часто |
Изменение активности гормонов щитовидной железы | нечасто | • |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
Воспаление слизистой оболочки | часто | нечасто |
Отек (периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица) | часто | часто |
Астения | очень часто | нечасто |
Боль в грудной клетке* | часто | очень часто |
Озноб | • | часто |
Повышенная утомляемость | очень часто | очень часто |
Периферический отек | • | очень часто |
Снижение остроты зрения | • | часто |
•- в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена;
* - подробная информация приведена в разделе "Особые указания";
** - брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (< 60 уд./мин). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба.
*** - для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении исследования VEG102616.
В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15% пациентов с почечно-клеточным раком, получавших пазопаниб в ходе основных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака.
Таблица 2.
Параметры | Пазопаниб (n=290) | Плацебо (n=145) | ||||
Все степени % | Степень 3 % | Степень 4 % | Все степени % | Степень 3 % | Степень 4 % | |
Гематологические | ||||||
Лейкопения | 37 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Нейтропения | 34 | 1 | < 1 | 6 | 0 | 0 |
Тромбоцитопения | 32 | < 1 | < 1 | 5 | 0 | < 1 |
Лимфоцитопения | 31 | 4 | < 1 | 24 | 1 | 0 |
Биохимические | ||||||
Повышение активности АЛТ | 53 | 10 | 2 | 22 | 1 | 0 |
Повышение активности АСТ | 53 | 7 | < 1 | 19 | < 1 | 0 |
Гипергликемия | 41 | < 1 | 0 | 33 | 1 | 0 |
Повышение концентрации общего билирубина | 36 | 3 | < 1 | 10 | 1 | < 1 |
Гипофосфатемия | 34 | 4 | 0 | 11 | 0 | 0 |
Гипокальциемия | 33 | 1 | 1 | 26 | 1 | < 1 |
Гипонатриемия | 31 | 4 | 1 | 24 | 4 | 1 |
Гиперкалиемия | 27 | 4 | < 1 | 23 | 5 | 0 |
Гиперкреатининемия | 26 | 0 | < 1 | 25 | < 1 | 0 |
Гипомагниемия | 26 | < 1 | 1 | 14 | 0 | 0 |
Гипогликемия | 17 | 0 | < 1 | 3 | 0 | 0 |
В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15% пациентов с саркомой мягких тканей, получавших пазопаниб в ходе основных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации CTCAE Национального института рака.
Таблица 3.
Параметры | Пазопаниб (n=240) | Плацебо (n=123) | ||||
Все степени % | Степень 3 % | Степень 4 % | Все степени % | Степень 3 % | Степень 4 % | |
Гематологические | ||||||
Лейкопения | 44 | 1 | 0 | 15 | 0 | 0 |
Нейтропения | 33 | 4 | 0 | 7 | 0 | 0 |
Тромбоцитопения | 36 | 3 | < 1 | 6 | 0 | 0 |
Лимфоцитопения | 43 | 10 | 0 | 36 | 9 | 2 |
Анемия | 27 | 5 | 2 | 23 | < 1 | < 1 |
Биохимические | ||||||
Повышение активности ЩФ | 32 | 3 | 0 | 23 | < 1 | 0 |
Повышение активности АЛТ | 46 | 8 | 2 | 18 | 2 | < 1 |
Повышение активности АСТ | 51 | 5 | 3 | 22 | 2 | 0 |
Гиперальбуминемия | 34 | < 1 | 0 | 21 | 0 | 0 |
Гипергликемия | 45 | < 1 | 0 | 35 | 2 | 0 |
Повышение концентрации общего билирубина | 29 | 1 | 0 | 7 | 2 | 0 |
Гипонатриемия | 31 | 4 | 0 | 20 | 3 | 0 |
Гипокалиемия | 16 | 1 | 0 | 11 | 0 | 0 |
Противопоказания
- тяжелая печеночная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);
- тяжелая почечная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);
- детский возраст (в связи с недостаточностью данных);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата.
С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; заболеваниями ЖКТ; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа "пируэт" в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальными тромбозами; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов из группы повышенного риска кровотечений.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).Применение при нарушениях функции печени
Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с легким нарушением функции печени, установленным по значениям АЛТ и билирубина, коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести следует снизить дозу Вотриента до 200 мг/сут. Данных о применении пазопаниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (концентрация общего билирубина >3×ВГН при любом уровне АЛТ) недостаточно, поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется.
Применение при нарушениях функции почек
В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, почечная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, поэтому у пациентов с КК ≥30 мл/мин коррекция режима дозирования не требуется.
Опыт применения Вотриента у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.Применение у пожилых пациентов
Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.Особые указания
Влияние на функцию печени
При применении Вотриента отмечены случаи развития печеночной недостаточности (повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина), включая случаи с летальным исходом. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности ЩФ или концентрации билирубина.
Необходимо проводить мониторинг активности печеночных ферментов перед назначением Вотриента и, как минимум, 1 раз в 4 недели или чаще (по клиническим показаниям) в течение, как минимум, первых 4 месяцев лечения. Периодический мониторинг следует проводить и по истечении первых 4 месяцев. Данные указания касаются пациентов с исходными значениями общего билирубина ≤ 1.5×ВГН, а также значениями активности АЛТ и ACT≤ 2×ВГН.
Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием Вотриента, при этом следует еженедельно мониторировать показатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1-й степени токсичности или до исходного значения.
Пациентам с повышением активности АЛТ>8×ВГН следует прервать прием Вотриента до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема Вотриента превышает риск развития гепатотоксичности, то прием Вотриента может быть возобновлен в уменьшенной дозе до 400 мг 1 раз/сут под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах Вотриента, в случае повторного повышения активности АЛТ>3×ВГН, Вотриент следует полностью отменить.
У пациентов с повышением активности АЛТ>3×ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина >2×ВГН Вотриент следует полностью отменить. Пациенты должны находиться под наблюдением врача до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1А1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. Пациентам только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, имеющим синдром Жильбера, или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ>3×ВГН препарат назначают также, как пациентам с изолированным повышением активности АЛТ.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.
Пациентам с умеренным нарушением функции печени рекомендовано снижать начальную дозу пазопаниба до 200 мг/сут. Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.
Артериальная гипертензия
При лечении пазопанибом наблюдались повышение АД и случаи гипертонического криза. Перед назначением пазопаниба следует добиться адекватного контроля АД. Не позднее 1 недели после начала лечения пазопанибом следует проводить мониторинг АД и, при необходимости, проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы.
Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и в 90% случаев в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД (140/90 мм рт.ст.), резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)
При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/ЛЭПС. СОЗЭ/ЛЭПС проявляется следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с СОЗЭ/ЛЭПС.
Нарушения функции сердца
В ходе клинических исследований были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность; снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Хроническая сердечная недостаточность была отмечена у 3 из 240 пациентов (1.0%) в 3-й фазе клинического исследования СМТ. В данных клинических исследованиях снижение ФВЛЖ у пациентов, проходивших обследование после исходного этапа исследования, было отмечено в 11% случаев (16/142) в группе, получавшей пазопаниб, по сравнению с 5% (2/40) - в группе плацебо. 14 из 16 пациентов в группе, получавшей пазопаниб, страдали от сопутствующей артериальной гипертензии, которая могла способствовать ухудшению сердечной функции у предрасположенных пациентов (например, получавших ранее терапию антибиотиками антрациклина) за счет повышения постнагрузки.
Необходимо проводить мониторинг и своевременную коррекцию АД с применением сочетания антигипертензивной терапии и подбора дозы пазопаниба (отмена и повторное назначение терапии уже в меньшей дозе, исходя из клинической ситуации). Следует тщательно выявлять у пациентов клинические признаки застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.
Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа "пируэт"
При применении пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа "пируэт".
У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца, которые могут осложняться нарушениями ритма, рекомендуется применять пазопаниб в условиях периодического контроля ЭКГ и концентрации электролитов (кальций, магний, калий).
Артериальный тромбоз
Зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом.
Пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти события наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о назначении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риск/польза.
Венозные тромбоэмболические осложнения
В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая венозный тромбоз и фатальную эмболию легочной артерии. Частота развития этих событий была выше в популяции с СМТ (5%) в сравнении с популяцией с ПКР (2%).
Тромботическая микроангиопатия
В ходе клинических исследований пазопаниба (где пазопаниб использовался в качестве монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом) были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии.
Пазопаниб следует отменить у пациентов с тромботической микроангиопатией.
Восстановление последствий тромботической микроангиопатии наблюдалось после отмены препарата.
Кровотечения
В связи с тем, что при применении пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (в т.ч. с летальным исходом), пациентам, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев Вотриент следует назначать с осторожностью.
Перфорация и образование свищей ЖКТ
Отмечались случаи перфорации ЖКТ и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим Вотриент следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.
Заживление ран
Исследования влияния пазопаниба на заживление ран не проводились.
Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством.
Решение о возобновлении лечения пазопанибом после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Вотриент следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.
Гипотиреоз
Рекомендуется профилактический мониторинг функции щитовидной железы.
Протеинурия
На фоне терапии пазопанибом отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется периодический мониторинг динамики протеинурии у таких пациентов. В случае развития почечного синдрома пазопаниб следует отменить.
Инфекции
Имеются сообщения о серьезных инфекциях (с нейтроненией или без нее), в некоторых случаях с летальным исходом.
Сочетание с другими видами системной противоопухолевой терапии
Клинические исследования применения пазопаниба в сочетании с пеметрекседом (немелкоклеточный рак легкого) и лапатинибом (рак шейки матки) были прекращены досрочно в связи с ростом токсических проявлений и/или смертности. В связи с этим установить безопасную и эффективную дозу при применении данных комбинаций не удалось. В настоящее время пазопаниб не показан для применения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.
Взаимодействия
Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или P-gp в связи с риском повышения экспозиции к пазопанибу. Рекомендуется рассмотреть возможность одновременного применения пазопаниба с альтернативными лекарственными препаратами, которые либо не влияют, либо оказывают минимальное влияние на изофермент CYP3A4 или P-gp.
Пневмоторакс
В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной саркоме мягких тканей наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.
Репродуктивная токсичность
Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Пациентке необходимо разъяснить потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время лечения пазопанибом.
Использование в педиатрии
Поскольку механизм действия пазопаниба может способствовать развитию выраженных нарушений роста и созревания органов в период раннего постнатального развития (по данным доклинических исследований), пазопаниб не следует назначать детям в возрасте до 2 лет.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Влияние пазопаниба на способность управлять автотранспортом не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.
Лекарственное взаимодействие
Индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4
На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.
Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP
Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.
Одновременное применение пазопаниба (400 мг 1 раз/сут) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-gp, кетоконазолом (400 мг 1 раз/сут) последовательно в течение 5 дней приводило к 66% и 45%-ному повышению средних значений AUC(0-24) и Cmax пазопаниба, соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг 1 раз/сут в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг препарата величины Cmax и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз/сут в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 наблюдаются величины экспозиции, аналогичные таковым, как после введения пазопаниба без сопутствующих препаратов в дозе 800 мг 1 раз/сут. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции к пазопанибу при этом может оказаться более значительной, чем наблюдаемая после введения пазопаниба без сопутствующих препаратов в дозе 800 мг.
Совместное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может увеличивать концентрацию пазопаниба.
Применение 1500 мг лапатиниба-субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP - с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению примерно на 50–60% средних величин AUC(0-24) и Сmax пазопаниба по сравнению с применением одного пазопаниба в дозе 800 мг. Совместное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме. Одновременное применение с мощным P-gp или BCRP ингибиторами может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. числе распределение в ЦНС.
Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг/сут на весь период применения сопутствующей терапии. В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.
Следует избегать совместного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp, либо применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на P-gp.
Индукторы изофермента CYP3A4
Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать плазменную концентрацию пазопаниба. Одновременное применение с мощным P-gp или BCRP индукторами может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. распределение в ЦНС. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.
Влияние пазопаниба на субстраты цитохрома Р450
В исследованиях in vitro микросом печени человека было доказано, что пазопаниб ингибирует изоферменты CYP1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческого Х-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг 1 раз/сут, было показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат СYP1А2), варфарина (субстрат CYP2C9) или омепразола (субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmax мидазолама (субстрат CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат CYP2D6).
Совместное применение пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз/сут и паклитаксела в дозе 80 мг/м2 (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к увеличению AUC и Сmax паклитаксела на 26% и 31% соответственно.
Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.
Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки
Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с подавляющей дозой (IC50) 1.2 мкМ и 0.79 мкМ соответственно.
Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ. В объединенной популяции пациентов, участвовавших в исследованиях при монотерапии пазопанибом, о повышении активности АЛТ>3×ВГН сообщалось у 126 из 895 (14%) пациентов, которые не принимали статин, и у 11 из 41 (27%) пациентов, одновременно принимавших симвастатин (р = 0.038). Если у пациента, одновременно принимающего симвастатин, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.
Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба
Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmax препарата.
Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока
Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40% (AUC и Cmax). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибитора протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, 1 раз/сут вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагониста Н2-рецепторов, пазопаниб следует принимать вне приема пищи, как минимум, за 2 ч до или, по меньшей мере, через 10 ч после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.